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    日本就醫網

    日本專家談晚期胃癌的化療選擇

    日本就醫網 2020-11-18 09:35:45發布

    對于不可切除?晚期或復發、轉移性胃癌的化療,目前日本的一線治療為氟化嘧啶類+鉑類藥物(HER2陽性患者追加曲妥珠單抗),二線治療為紫杉醇+雷莫蘆單抗(Ramucirumab,Cyramza),三線治療為O藥納武單抗(Opdivo,Nivolumab)、伊立替康(Irinotecan)、TAS-102(曲氟尿苷替匹嘧啶片)等。雖然在過去的十多年間總生存期(OS)逐漸延長,但仍然沒有特別顯著的改善。

    在今年第92屆日本胃癌學會上,日本國立癌癥研究中心中央醫院副院長兼消化內科主任的樸成和(BokuNarikazu)教授,就晚期胃癌的化療選擇,對包括細胞毒性抗腫瘤藥物、分子靶向藥物、免疫檢查點抑制劑(ICI)在內的各種化療藥物的現狀及今后的課題作了專門演講。

    細胞毒性抗腫瘤藥物在后續治療中仍有開發空間

    樸教授首先介紹了細胞毒性抗腫瘤藥物的藥理依據。對于已經接受2種以上化療方案的胃癌患者,在一項以安慰劑為對照的口服核苷類藥物TAS-102有效性和安全性研究的III期臨床研究(TAGS)中,盡管TAS-102組的客觀緩解率(ORR)僅為4%,但疾病控制率(DCR)達到了44%,對比的安慰劑組為14%,且無進展生存期(PFS)及總生存期(OS)均有顯著改善(Lancet Oncol 2018; 19: 1437-1448)。根據這一結果,在2019年發布的胃癌治療指南初稿中,TAS-102被列為胃癌的三線治療藥物。

    對于細胞毒性抗腫瘤藥物在后續治療中的定位,樸教授表示,細胞毒性抗腫瘤藥物與分子靶向藥物、免疫治療聯用,還有創造新療法的空間。對于不可切除?晚期或復發、轉移性胃癌的三線治療,目前正在進行一項III期隨機對照試驗RINDBERG,試驗分為伊立替康單藥組和伊立替康+雷莫蘆單抗組,以驗證在伊立替康的基礎上增加雷莫蘆單抗是否會提升療效。目前該臨床還處于入組階段,距離試驗結果還很遙遠,但樸教授認為這是一個值得期待且很有意思的臨床試驗。

    另一方面,目前日本胃癌一線的基本方案氟化嘧啶類+鉑類藥物的聯合治療,自2007年后基本沒有大的變化。在一項驗證二聯化療(順鉑+替吉奧)和三聯化療(多西他賽+順鉑+替吉奧)優越性驗證的III期隨機對照試驗JCOG1013中,2個試驗組的預后無差異,試驗并未顯示出三聯療法的優越性。樸教授認為,細胞毒性抗腫瘤藥物的一線新藥開發可能已經接近瓶頸,根據JCOG1013的試驗結果,今后不太可能開展新的細胞毒性抗腫瘤藥物的三聯試驗。

    T-DXd為分子靶向藥物打開了新的大門

    迄今為止,雖然有多項臨床證實了分子靶向藥物對胃癌的有效性,但獲得積極效果的僅有一線治療使用曲妥珠單抗(Trastuzuma,郝賽汀)以及二線治療使用雷莫蘆單抗這兩項。關于分子靶向藥物對胃癌難以奏效的主要原因,樸教授列舉了3個方面:①.現階段可以作為胃癌治療靶點(Druggable)的突變基因罕見;②.胃癌的異質性(heterogeneity),不同胃癌患者之間或同一胃癌患者腫瘤的不同區域,腫瘤組織的形態學特征可以差別很大;③.僅憑借基因突變無法解釋胃癌生物學的快速變化?,F階段的胃癌分子靶向藥物,僅對ALK/ROS1/NTRK融合基因等癌基因依賴(注:即某些腫瘤的生成和發展存在著依賴于某個癌基因的現象)的病例顯示出壓倒性的效果,雖然以此開發了部分新藥,但總的來說也只有一部分患者獲益。

    最近公布了一項值得關注的實驗結果,與HER2抗體-藥物偶聯物—Trastuzumab Deruxtecan(T-DXd,也稱DS-8201)有關。T-DXd由曲妥珠單抗和拓撲異構酶抑制劑Deruxtecan衍生物結合而成,具有高度選擇性、有效載荷穿膜特性及“旁觀者效應※”。盡管抗體均是靶向HER2,但T-DXd與已上市的恩美曲妥珠單抗(T-DM1)作用機制不同。在前期的基礎試驗中,HER2抑制劑、恩美曲妥珠單抗(T-DM1)單藥對異質性胃癌幾乎沒有顯示出有效性,而T-DXd使用后觀察到腫瘤明顯縮小(Cancer Sci 2016; 107: 1039-1046)。樸教授認為,該實驗結果應該與T-DXd獨特的“旁觀者效應”有關。

    ※注:T-DXd能結合如此多的化療藥DXd,以致它在殺死HER2表達的腫瘤細胞后還能有多余的DXd溢出,可以殺傷附近無HER2表達的腫瘤細胞,這就是所謂的“旁觀者效應”。

    今年的ASCO 2020上公布了II期隨機對照研究DESTINY-Gastric01的結果,T-DXd作為HER-2陽性晚期胃癌的三線用藥,對比紫杉醇或伊立替康,在緩解率和總生存期(OS)上有顯著改善。其中,奏效率為50%(同組對比14%),中位總生存期為12.5個月(同組對比8.4個月)?!撅L險比(HR)0.59(95%CI 0.39~0.88、P=0.01、N Engl J Med 2020; 382: 2419-2430. 】

    基于這些結果,T-DXd的研發機構—日本第一三共制藥于今年5月,提交了針對HER2陽性胃癌適應癥擴大的申請。樸教授表示,T-Dxd以腫瘤的高表達分子為靶點,改善了細胞毒性抗腫瘤藥物的藥物控釋,從而提升了治療效果;可以說是“打開了分子靶向藥物新的大門”,甚至還可以應用于其他抗原。在今后HER2陽性胃癌的三線治療中,T-DXd可以作為最優選擇。此外,還可以進一步通過與免疫檢查點抑制劑(ICI)等藥物的聯用,有望改善T-DXd在胃癌治療中的地位。此前曾有報道T-DXd對HER2弱陽性病例有效,因此將來還可以進一步擴大T-DXd的適用對象和范圍。

    免疫檢查點抑制劑,通過與靶向藥物、同類免疫藥物聯用驗證療效增強

    最后,樸教授介紹了免疫檢查點抑制劑藥物(ICI,Immune Checkpoint Inhibitors)。胃癌屬于腫瘤突變負荷(Tumor Mutation Burden,TMB)相對較多的癌種,對于TMB高表達的病例,免疫檢查點抑制劑的治療效果值得期待。在KEYNOTE-158和KEYNOTE-061試驗中,抗PD-1抗體—K藥派姆單抗(Keytruda,Pembrolizumab)對微衛星高度不穩定(MSI-H)案例表現出良好的治療效果。

    按治療線數來看,細胞毒性抗腫瘤藥物和免疫檢查點抑制劑藥物的聯用,在胃癌的一線治療中已經顯示出積極的治療效果。在K藥單藥、K藥聯合化療、化療的3組對比試驗KEYNOTE-062中, K藥單藥對比化療顯示出非劣性?!綤藥派姆單抗與標準療法總生存期(OS)相同】。但K藥聯合化療未顯示優越性。

    此外,還有一項針對亞洲HER2陰性、評估O藥用于晚期或復發性胃及胃食管交界處癌,聯合化療對比一線單獨的ATTRACTION-04研究試驗。試驗的第1階段驗證了替吉奧+奧沙利鉑(Oxaliplatin)或卡培他濱(Capecitabine)+奧沙利鉑與O藥聯用的有效性和安全性,并取得了良好的試驗結果,客觀緩解率65.8%,中位無進展生存期9.7個月,6個月生存率達到了70.9%。對即將公布的ATTRACTION-04第2階段的隨機對照試驗結果,樸教授表示相當期待。

    二線治療方面,期待O藥與抗血管生成抑制劑聯用的協同增效。從目前O藥+雷莫蘆單抗以及O藥+雷莫蘆單抗+紫杉醇聯合治療的有效性、安全性驗證的第Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗結果來看,總生存期(OS)、無進展生存期(PFS)及客觀緩解率(ORR)的數據良好。

    作為二線治療中最受關注的臨床試驗,樸教授列舉了對胃癌或結直腸癌進行瑞戈非尼(Regorafenib)+O藥聯合治療有效性、安全性驗證的EPOC1603臨床。試驗結果顯示,胃癌組的客觀緩解率(ORR)達44%,即使是免疫檢查點抑制劑難以奏效的結直腸癌組也達到了36%。此外,胃癌組的中位無進展生存期為5.6個月,中位總生存期達到了12.3個月,在二線治療中取得了非常良好的結果。

    三線治療方面,有一項與安慰劑對照,驗證O藥單藥治療有效性的ATTRACTION-2臨床。但是,由于O藥對胃癌的治療并沒有顯示出在其他類型癌癥中的預期效果,因此期待開發新的治療藥物和治療方法。

    關于胃癌的免疫檢查點抑制劑治療,樸教授表示,希望通過與靶向藥物、同類免疫治療藥物聯用,克服有效性低及耐藥性問題,進一步達到療效增強的目的。

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